Victoria Pilkington na HIV Glasgow 2018. Créditos da imagem: HIV Glasgow

Uma metaanálise de ensaios clínicos de PrEP controlados e randomizados com tenofovir ou tenofovir/emtricitabina revelou não haver aumento de risco de eventos adversos de saúde sério em comparação com o placebo. Mais especificamente, o estudo demonstrou não haver acréscimo de fraturas ósseas ou disfunção renal significativa, embora tenha ocorrido disfunção renal moderada (grau 1 e 2) com maior frequência nos utilizadores de PrEP.

A metaanálise foi apesentada no International Congress on Drug Therapy in HIV Infection (HIV Glasgow) por Victoria Pilkington do Imperial College, Londres.

Os dados foram recolhidos de 13 ensaios clínicos com controlo por placebo e um estudo aberto no qual o Truvada ou o tenofovir isolado eram comparados com placebo ou sem tratamento. Três dos estudos usaram tenofovir sozinho, um (IPERGAY) consistia em PrEP intermitente, e outro (PROUD), comparou Truvada com a ausência de tratamento.

A metaanálise comparava:

• Todos os eventos adversos sérios ou com risco de vida (grau 3 e 4) comparados com placebo.
• Todos os eventos adversos definidos no protocolo do estudo (p.ex. os que os investigadores previam que pudessem acontecer) sob PrEP comparados com placebo.
• Todas as elevações da creatinina de grau 3 ou 4 sob PrEP comparado com placebo.
• Todas as fraturas ósseas sob PrEP comparado com placebo.

O estudo não revelou diferenças significativas entre a PrEP e o placebo para nenhum destes efeitos secundários.

Uma análise subsequente das elevações de creatinina de grau 1 ou 2 - um sinal precoce de redução da função renal – demonstrou um número significativa maior de eventos nas pessoas sob PrEP quando comparado com placebo ou sem tratamento (4.3% nas pessoas sob PrEP vs 2.3% nas pessoas sem PrEP).

A metaanálise não conseguiu comparar as alterações na densidade mineral óssea ou na depuração da creatinina devido as medidas inconsistentes entre estudos. A metaanálise não incluiu efeitos secundários agudos tais como náusea e dores de cabeça.

As pessoas que compram PrEP (profilaxia pre-exposição) genérica online podem estar seguras de que comprar o produto correto, de acordo com a investigação apresentada durante a conferência. Quarenta amostras, incluindo os produtos genéricos Tenvir-EM (Cipla) e Ricovir-EM (Mylan), foram obtidas de vários fornecedores. As amostras foram compradas diretamente das farmácias online e testadas por cientistas do Imperial College London.

O Truvada original continha 100% das quantidades declaradas de ambos os fármacos. As 13 amostras de genéricos continham entre 94% e 104% das declaradas 200mg de emtricitabina e 94% a 105% da porção declarada de tenofovir. “Foi possível confirmar o conteúdo declarado dos comprimidos de PrEP de vários fabricantes e fornecedores” comentaram os investigadores. “Este estudo tranquiliza a comunidade que compra PrEP genérica online”.

Nenhuma evidência adicional do aumento de risco de defeitos do tubo neural infantil relacionados com o uso do dolutegravir ou outros inibidores da integrase no início da gravidez surgiu nas análises de segurança conduzidas nos últimos meses, segundos dados apresentados na última conferência.

O risco potencial de um efeito prejudicial do inibidor da integrase dolutegravir no desenvolvimento neurológico fetal foi sinalizado depois de um aumento na incidência de defeitos o tubo neural que foi observado em crianças nascidas de mães que estavam sob dolutegravir no momento da conceção. A Organização Mundial de Saúde emitiu subsequentemente recomendações para os programas nacionais de tratamento que sugeria que os regimes que continham dolutegravir deveriam ser evitados nas mulheres em idade fértil, excetuando os casos em que houvesse contraceção adequada.

Três coortes apresentaram dados sobre a incidência de defeitos do tubo neural em crianças expostas ao dolutgravir e outros inibidores da integrasse. A coorte maior, o Canadian Perinatal HIV Surveillance Program, não encontrou nenhum indício retrospetivo de defeitos do tubo neural nas 80 crianças expostas ao dolutegravir durante o primeiro trimestre. Contudo, o estudo encontrou uma taxa três vezes maior de anomalias congénitas em crianças expostas ao elvitegravir durante o primeiro trimestre

A Frankfurt HIV Cohort não revelou nenhum caso de defeito do tubo neural nas 52 crianças expostas a inibidores de integrasse e a Eastern and Central European Network Group também não encontrou nenhum caso nas crianças de 28 mulheres expostas ao dolutegravir durante a gravidez.

Os investigadores da Eastern and Central European Network Group enfatizaram a importância de se coligirem dados sobre outros factores de risco que podem afetar o resultado dos nascimentos. Nas 22 mulheres tratadas com dolutegravir, somente 22 estavam a tomar suplementos de ácido fólico (que protege contra os defeitos do tubo neural), quatro eram fumadoras antes da conceção, três estavam a usar substâncias psicoativas e sete estavam sob medicação concomitante.

Médicos e enfermeiras especializados, em Glasgow, fizeram uma panorâmica sobre de que forma os serviços da cidade responderam a um surto de transmissão rápida do VIH entre pessoas que injetam drogas no centro da cidade, depois de 2014.

O surto epidémico concentrou-se entre utilizadores de drogas sem abrigo na cidade, por isso os técnicos do Brownlee Centre for Infectious Diseases abriram clínicas nos centros de saúde para sem abrigo e iniciaram uma estratégia de proximidade nas ruas para garantir que uma vez diagnosticados com VIH, os utilizadores de drogas injetadas se mantivessem ligados aos serviços clínicos. Foram dispensados, juntamente com terapêutica de substituição opiácea, fármacos antirretrovirais nas farmácias comunitárias. As pessoas com hepatite C e coinfecção com VIH podiam também receber antivirais de ação direta para o tratamento da hepatite C, no mesmo contexto.

No geral, 102 pessoas que injetam drogas diagnosticadas deste 2014 receberam antirretrovirais, segundo Rebecca Metcalfe do Brownlee Centre. Noventa e cinco por cento estão atualmente em tratamento e 86,5% do total dos diagnosticados têm carga viral indetetável.

Zvi Cohen na HIV Glasgow 2018. Créditos da imagem: HIV Glasgow

Novos dados sobre dois fármacos de desenvolvimento recente para o tratamento de pessoas com resistências extensas aos fármacos para o VIH foram apresentados durante o HIV Glasgow 2018.

O Ibalizumab (Trogarzo) é um anticorpo monoclonal humanizado que inibe o VIH de usar os coreceptores depois de se ligar a um recetor de CD4. Um regime de tratamento que continha ibalizumab conduziu a uma redução substancial da carga viral numa maioria de pessoas altamente resistentes com poucas opções de tratamento remanescentes que receberam, segundo a apresentação do Dr Zvi Cohen da Theratechnologies na conferência.

Ao fim de 48 semanas, 15 das 40 pessoas que iniciaram tratamento com ibalizumab tinham carga viral inferior a 50 cópias/ml com um regime otimizado recorrendo a teste de resistências. Os participantes tinham resistências altas aos fármacos: pelo menos 90% eram resistentes a um agente da classe dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, à classe dos inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa e à classe dos inibidores da protease. Sessenta e oito por cento eram ainda resistentes a pelos menos um inibidor da integrasse.

O Ibalizumab (Trogarzo) foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA em março de 2018 para pessoas com muita experiência de tratamento e com resistências múltiplas aos fármacos para o VIH cujo o regime atual tenha falhado. Está atualmente a ser revisto pela Agência Europeia do Medicamento.

O fostemsavir, outro fármaco para o tratamento de VIH resistente a fármacos, evita que o VIH se ligue aos CD4 bloqueando a mudanças na forma da proteína gp120 do VIH que é necessária para que o vírus interaja com o recetor do CD4.

Os resultados do estudo de fase III, BRIGHTE, demonstrou que 54% das pessoas que receberam o fostemsavir num braço aleatório do estudo e 38% no braço aberto tinham carga viral indetetável ao fim de 48 semanas. Todos os participantes receberam um regime otimizado com um teste de resistências. Porém, os participantes do braço aberto não tinham fármacos ativos disponíveis para otimizar um regime e os participantes do braço randomizado tinham um ou dois fármacos ativos em pelos menos duas classes de antirretrovirais.

O fostemsavir ainda não foi aprovado, mas a ViiV Healthcare afirma que este fármaco será desenvolvido para pessoas muito experientes em tratamento.

Eric Delaporte na HIV Glasgow 2018. Créditos da imagem: HIV Glasgow

O tratamento com dolutegravir não foi mais eficaz que o tratamento com a dose de 400mg de efavirenz, segundo a evidência de um ensaio conduzido nos Camarões. Contudo, quase metade das pessoas com carga viral muito alta, tomando qualquer um dos regimes, tinha carga viral indetetável às 48 semanas, segundo demonstram os resultados do estudo NAMSAL ANRS 12313.

O dolutegravir com tenofovir e lamivudine são recomendados como regime preferencial para primeira linha do tratamento antirretroviral em contexto de países de rendimentos baixos ou médios pela Organização Mundial de Saúde (OMS) nas recomendações emitas em julho de 2018. Estas recomendações sugerem que o dolutegravir deve ser usado juntamente com contraceção eficaz e consistente em mulheres em idade fértil e que os 600mg efavirenz devem ser usados como alternativa, mesmo quando não está disponível contraceção eficaz.

Baixar a dose do efavirenz tem benefícios em termos de efeitos secundários e custo. O efavirenz 400mg foi recomendado como opção alternativa para o tratamento de primeira linha pela OMS em 2016, mas não havia nenhum estudo de comparação com o dolutegravir. Isto deixa os programas de tratamento nacional com um dilema, pois o dolutegravir demonstrou ser superior ao efavirenz 600mg.

O estudo randomizou 616 adultos. A mediana de contagem células CD4 foi de 281 células/mm³. Dois terços dos participantes do estudo tinham carga viral alta (acima das 100 000 cópias/ml) e um terço tinha carga viral acima das 500 000 cópias/ml.

Depois de 48 semanas em tratamento não houve diferença significativa na proporção de participantes de ambos os braços que tinham carga viral abaixo das 50 cópias/ml (74.5% no braço do dolutegravir e 69% no braço do efavirenz), mas o estudo revelou que ambos os regimes foram menos eficazes com níveis de cargas virais altas. Nos participantes como cargas virais inicias acima das 500 000 cópias/ml, 54,6% do grupo do dolutegravir e 57,9% do grupo do efavirenz 400mg tinham carga viral abaixo das 50 cópias/ml, à semana 48.

Nenhum dos que tiveram falha virológica com o dolutegravir tinha evidência de mutações que conferissem resistência ao fármaco, mas nove das pessoas que receberam efavirenz 400mg desenvolveram resistência ao fármaco, em três casos a todos os fármacos do regime.

Eric Delaporte da University of Montpellier afirmou que estas evidências justificam o uso do dolutegravir como regime preferencial de primeira linha, para preservar opções futuras de tratamento.

Hans-Jürgen Stellbrink na HIV Glasgow 2018. Créditos da imagem: HIV Glasgow

Uma combinação tripa que contém o novo inibidor de integrase bictegravir comprovou ser tão eficaz como as combinações com dolutegravir na supressão da carga viral ao longo de 96 semanas, contudo as pessoas sob bictegravir tiveram significativamente menos eventos adversos, segundo a comunicação do Professor Hans-Jürgen Stellbrink da Universidade de Hamburgo, no HIV Glasgow.

O bictegravir é um novo inibidor da integrasse. Foi aprovado na União Europeia e nos Estados Unidos como parte de uma formulação de comprimido único apelidada de Biktarvy, combinado com emtricitabina e tenofovir alafenamida.

Foram apresentados resultados do estudo GS-1490, durante a conferência, que comparava o Biktarvy com um regime de dolutegravir, tenofovir alafenamida e emtricitabina, em pessoas sem tratameto prévio.

Durante a 9ª Conferência Internacional da AIDS Society sobre Ciência do VIH em Paris, em julho de 2017, foi apresentada uma análise do objetivo principal do estudo demonstrando não haver diferenças entre os dois regimes nas taxas de supressão virológica ao fim das 48 semanas de tratamento.

Na HIV Glasgow, Hans-Jürgen Stellbrink apresentou os resultados da análise do segundo objetivo do estudo: as taxas de supressão viral às 96 semanas e os eventos adversos.

Na análise de intenção de tratar, que inclui todos os que foram randomizados para participar no estudo, demonstrou-se que após as 96 semanas, 84,1% dos que recebiam Biktarvy e 86,5% dos que estavam sob um regime baseado no dolutegravir tinham carga viral abaixo <50 cópias/ml, uma diferença não significativa.

Os eventos adversos relacionados com o tratamento foram significativamente mais frequentes nas pessoas as receber o regime baseado no dolutegravir que no grupo do Biktarvy (28% vs 20%, p = 0.02), mas não houve diferença na taxa de abandono devido a eventos adversos (2%). Os eventos adversos mais frequentes foi a náusea, a diarreia e dor de cabeça.

Karoline Nowicka na HIV Glasgow 2018. Crédito da Imagem: HIV Glasgow

 A coinfeção com hepatite c aumenta exponencialmente o risco de parto precoce para as mulheres que vivem com VIH, segundo o apresentado por Karolina Nowicka da Medical University of Warsaw. A coinfecção foi o único fator de risco para parto prematuro em 159 gravidezes entre 2006-2017 de mulheres que são tratadas na Clínica de VIH de Varsóvia. As mulheres que vivem com coinfeção de hepatite C e VIH tinham pelo menos quatro vezes mais probabilidades de ter um parto prematuro quando comparadas com mulheres somente com infeção pelo VIH, afirmou.

Zara Liew na HIV Glasgow 2018. Créditos da imagem: HIV Glasgow

A terapêutica antirretroviral com um inibidor da protease potenciado e outro fármaco é tão eficaz como uma regime antirretroviral de três fármacos com um inibidor de protease potenciado. Além disso, resultou ainda em menos abandonos do tratamento devido a efeitos secundários, segundo uma metaanálise apresentada na conferência.

O tratamento com uma combinação dupla de antirretrovirais genéricos pode reduzir significativamente o custo do tratamento pata pessoas sem tratamento prévio e para pessoas em combinações triplas já me supressão viral. A metaanálise revelou não haver diferença nos resultados entre as pessoas que iniciaram tratamento e aquelas que mudaram de uma combinação de três fármacos.

 “Os nossos resultados poem em causa o porquê de ainda usarmos regimes terapêuticos de três fármacos com inibidores de protéase quando os regimes duplos são igualmente eficazes, seguros e mais baratos”, afirmou Zara Liew do Imperial College, Londres.

Sublinhou ainda que o darunavir/ritonavir com lamivudina têm o potencial de ser mais baratos que qualquer tratamento triplo ou uma combinação dupla que contenha dolutegravir.

Apesar do dolutegravir/rilpivirna (Juluca) custar cerca de 9 500€/ano no Reino Unido e do dolutegravir/lamivudina custar 6 980€ (baseado na lista de preços individuais dos fármacos), o darunavir/ritonavir com lamivudina custa 4 450€/ano e o custo pode ainda baixar quando as versões genéricas do darunavir/ritonavir estiverem disponíveis nos próximos anos. Na Argentina, por exemplo, uma versão genérica do darunavir/ritonavir custa menos de 790€/ano.