Terça-feira, 6 de março de 2018

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Anticorpo experimental com um agonista do TLR7 mantem supressão viral em macacos

Dan Barouch orador do CROI 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

O tratamento com um anticorpo amplamente neutralizante em conjunto com um fármaco imunoestimulante levou à remissão viral ao longo do tempo após a interrupção do tratamento antirretroviral (TAR) num estudo com macacos, de acordo com os dados apresentados na 25ª Conferência sobre Retrovírus e Infeções oportunistas (CROI 2018) esta semana, em Boston.

O estudo envolveu macacos rhesus infetados com um vírus hibrido humano-símio conhecido por SHIV. Durante a infeção aguda, os macacos iniciaram uma combinação de três medicamentos antirretrovirais. Dois anos após alcançarem supressão viral, receberam infusões do anticorpo amplamente imunoestimulante PGT121 (cinco doses, a cada duas semanas) e agonista do  TLR7 GS-9620 (dez doses, a cada duas semanas) ou tratamento placebo. A TAR foi descontinuada/interrompida quatro meses depois das ultimas doses de PGT121 e GS-9620.

O PGT121 é um anticorpo amplamente neutralizante que visa o glicano V3 no envelope do VIH e SIV, um vírus semelhante que afeta os macacos. O GS-9620 é um agonista do TLR7 que estimula os recetores semelhantes das células imunes, parte do sistema imunológico inato que promove o reconhecimento e resposta aos vírus. A ativação do TLR7 aumenta a atividade das células T, células exterminadoras naturais e outras células imunes. Esta é uma estratégia “chutar e matar” que tem por objetivo reativar o reservatório do vírus latente e ajudar o sistema imunológico a atacá-lo.

O tratamento aumentou substancialmente o atraso e a recuperação do vírus após a descontinuação/interrupção dos medicamentos antirretrovirais. Os macacos que receberam o tratamento experimental mantiveram carga viral indetetável sem os antirretrovirais por uma mediana de 112 dias; cinco dos onze animais tratados ainda permaneceram com carga viral suprimida no mês seis.

Mesmo depois da recuperação, os macacos que receberam o tratamento experimental apresentavam valores de contagem de carga viral inferiores e níveis de ADN viral mais baixos nos seus gânglios linfáticos em comparação com os macacos que receberam placebo. Tal sugere uma diminuição no reservatório viral e algum nível de controlo imunológico do vírus.

Esta é a primeira evidência de uma estratégia de cura capaz de induzir o controlo imunológico em macacos. Alcançar um resultado semelhante em seres humanos será um grande passo/avanço.

O Dr. Dan Barouch, do Beth Israel Deaconess Medical Center, em Boston, foi cauteloso na interpretação dos resultados do estudo. Observou que, mesmo que esta abordagem evite a recuperação viral durante vários meses, tal não impede a possibilidade de que o vírus ainda esteja presente e que se possa reativar meses ou até mesmo anos depois. Até os testes mais sensíveis disponíveis hoje não detetam todos os vírus latentes, afirmou.

A Gilead Sciences está a desenvolver ensaios de fase 1 destas combinações.

As mulheres são mais vulneráveis à infeção pelo VIH durante a gravidez e pós-parto

Renee Heffron oradora do CROI 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

Uma análise apresentada no CROI 2018 demonstrou que as mulheres são quase três vezes mais propensas a se infetarem pelo VIH durante a gravidez, e quatro vezes mais prováveis que se infetarem nos seis meses após o parto, em comparação com o risco de infeção noutros momentos.

Estudos anteriores sobre esta questão não foram conclusivos: uma metaanálise concluiu um aumento de 30% no risco de infeção pelo VIH durante a gravidez, contudo, dois outros estudos sobre essa análise concluíram o dobro do risco, enquanto outros não concluíram risco elevado.

A nova análise observou dados de 2 751 mulheres seronegativas para o VIH que tiveram um parceiro masculino seropositivo para o VIH e que integraram um de dois estudos sobre prevenção, o Partners in Prevention and Partners PrEP. Os estudos foram conduzidos em sete países africanos.

As relações sexuais eram mais ou menos frequentes em diferentes estadios reprodutivos – em média, mais relações sexuais e mais sexo sem o uso do preservativo durante o início da gravidez do que quando as mulheres não estavam grávidas e menos frequente depois e nos seis meses após o parto.

Durante o acompanhamento, 82 mulheres infetaram-se com o vírus do VIH do seu parceiro principal, uma incidência anual de VIH de 1,62%. As taxas brutas de incidência diferiram de acordo com o estadio reprodutivo.

A Dra. Renee Heffron, da universidade de Washington, calculou então o risco de infeção pelo VIH por 1 000 atos sexuais. Tal foi estimado para 25 anos, sem o uso da profilaxia pré-exposição (PrEP), em que o parceiro tinha uma carga viral de 10 000 cópias/ml.

  • Mulheres que não estavam grávidas nem em situação de pós-parto: 1,05 infeções por 1 000 atos sexuais
  • Gravidez precoce (0 a 13 semanas): 2,19 infeções por 1 000 atos sexuais
  • Gravidez tardia (14 semanas até ao parto): 2,97 infeções por 1 000 atos sexuais
  • Pós-parto (nascimento até aos 6 meses): 4,18 por 1 000 atos sexuais

As alterações hormonais durante a gravidez e durante a amamentação podem tornar a infeção pelo VIH mais provável, mas mais estudos são necessários para que se percebam os mecanismos. A PrEP pode se recomendada para períodos em que as mulheres apresentem um risco acrescido de infeção pelo VIH.

Regime de prevenção de TB com duração de um mês é tão eficaz quanto o tratamento de nove meses

Richard Chaisson orador do CROI 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

O tratamento de um mês com o antibiótico rifapentina em combinação com isoniazida foi tão eficaz como o tratamento de nove meses de isoniazida isolada na prevenção do desenvolvimento de tuberculose (TB) em pessoas que vivem com VIH num estudo internacional de larga escala.

Apesar de a Organização Mundial de Saúde (OMS), em muitos países, recomendar a terapêutica preventiva com isoniazida (ITP) para a prevenção de tuberculose em pessoas que vivem com VIH, a cobertura internacional é extremamente pobre. A barreira mais comum citada para o uso de ITP é a duração do tratamento, que pode estender-se por seis, nove ou até mesmo 36 meses.

O estudo A5279/BRIEF TB foi desenhado para testar a eficácia da isoniazida e da rifapentina, administrada diariamente pelo período de um mês, em comparação com a isoniazida administrada diariamente pelo período de nove meses. As pessoas que vivem com VIH em locais de elevada prevalência de TB ou com um teste de TB positivo foram elegíveis para entrar neste estudo multicêntrico, randomizado e aberto.

Um total de 3 000 pessoas, distribuídas por dez países, participaram no estudo. Metade dos participantes eram do género feminino, dois terços negros, metade estavam sob terapêutica antirretroviral, a média de células CD4 era de  470 células/mm3 e um quinto tinha um teste de pele reativo para TB.

O objetivo do estudo foi testar a não inferioridade do regime de isoniazida/rifapentina. Os objetivos primários do estudo eram TB ativa, morte relacionada com TB ou morte por outra causa. 

Um dos objetivos primários  foi alcançado por 32 pessoas no braço isoniazida/rifapentina e por 33 pessoas que tomaram a profilaxia de isoniazida. As taxas de incidência global corresponderam a 0,65 vs 0,67 pessoa-ano, sendo demonsrada a não inferioridade do tratamento rápido da terapêutica de prevenção.

O Professor Richard Chaisson, da Johns Hopkins University, em Baltimore, afirmou que “Este regime de 1HP (um mês) poderia drasticamente alterar a prevenção da TB em pessoas que vivem com VIH. A probabilidade de terminar o tratamento é extremamente elevada e a probabilidade de prevenir TB é extremamente alta”.

“Os resultados apresentados são em larga escala e são claros o suficiente para que possam servir de base para novas recomendações.”

Contudo, as principais barreiras são os custos do tratamento ($72) e o fornecimento dos medicamentos (existe penas um fabricante).

Taxa de infeção rápida em homens jovens gays hispânicos nos EUA

Um estudo americano de sequenciação genética do VIH em redes com taxas de infeção pelo VIH particularmente altas encontrou as taxas mais altas em grupos que continham mais homens jovens gay, o que não era inesperado, mas também em mais homens hispânicos que de etnia africana. Isto pode significar uma mudança na demografia das populações mais vulneráveis ao VIH nos EUA.

Atualmente o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) analisa de forma sistemática as sequências de genes dos vírus do VIH em pessoas recentemente diagnosticadas. Esta análise filogénica permite identificar grupos de infeções  - grupos de duas ou mais pessoas cujos vírus são tão similares que têm de partilhar uma origem comum. Isto permite identificar grupos que se encontram estranhamente “ativos”, ou seja, onde as novas infeções são mais frequentes.

Isto permite que os departamentos de saúde locais intervenham – oferecendo, por exemplo, testes, ligação aos cuidados de saúde, bem como profilaxia pre-exposição (PrEP).

Ao examinar 60 grupos que envolveram pelo menos cinco novos diagnósticos de VIH em 12 meses, o CDC verificou que a taxa de transmissão atual era onze vezes mais elevada que a média de pessoas com VIH nos EUA (44 transmissões por 100 pessoas-ano vs quatro transmissões por 100 pessoas-ano).

Na base de dados de sequenciação genética do CDC, os membros destes grupos tinham maiores probabilidades que outras pessoas de serem homens que têm sexo com homens (HSH) (83%vs 59%) e idades abaixo dos 30 (70% vs 42%)

Surpreendentemente, tinham maiores probabilidades de serem hispânicos (38% vs 27%) e menor probabilidade de serem de etnia africana 31% vs 41%)..

Isto pode indicar o início da mudança na composição das comunidades com maior risco para a infeção pelo VIH nos EUA. “Estas descobertas sugerem uma transmissão rápida nas redes que envolvem jovens HSH, especialmente os jovens HSH hispânicos”, comentou Anne Marie France do CDC, durante a conferência.

Níveis de medicamento no cabelo predizem resposta ao tratamento para o VIH

Monica Gandhi oradora do CROI 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

Antiretroviral Os níveis dos medicamentos antirretrovirais numa amostra de cabelo foram o preditor mais forte da resposta ao tratamento para o VIH, segundo um estudo apresentado no CROI 2018.

É do conhecimento geral que a adesão à medicação é a chave para um tratamento bem sucedido, mas medir a adesão é um desafio. O auto-reporte dos pacientes é frequentemente impreciso, enquanto que os testes a amostras de sangue e urina só permitem saber os níveis antes do teste. Algumas pessoas podem tomar a medicação inconsistentemente, mas tomar uma dose antes da consulta médica (isto é conhecido como o efeito da “bata-branca”).

Por outro lado, os níveis de medicamentos antirretrovirais nas amostras de cabelo são um reflexo da adesão média ao longo do tempo. É simples recolher e armazenar uma amostra de cabelo do coro cabeludo. 

O estudo ACTG A5257 comparava regimes de terapêutica antirretroviral que continham atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou raltegravir, todos com tenofovir DF/emtricitabina, em pessoas a receber tratamento para ok VIH pela primeira vez. Foram colhidas amostras de cabelo de 599 participantes no estudo em 2192 visitas.

Foram observados resultados similares para os três regimes de medicamentos. A taxa de falha virológica aos dois anos foi de 3% para os que tinham maiores níveis de medicação, 6% para os que tinham o segundo maior nível, e 26% para aqueles que tinham o nível mais baixo de medicamento.

Ter cabelos pintados, esticados ou com permanente não interferiu com os resultados, apesar de haver pequenas diferenças nos cabelos descolorados. A correlação entre a adesão auto-reportada e os níveis mesuráveis de medicação nas amostras de cabelo foi fraca.

Outro estudo demonstrou que uma abordagem diferente para medir os níveis de medicamento - que avaliava as alterações na adesão ao longo do tempo através da comparação de segmentos de cabelo mais próximos do couro cabeludo e dos mais afastados - se revelou promissora na análise da seroconversão em pessoas que estão sob profilaxia pre-exposição (PrEP).

Melhoria nos métodos de diagnóstico de TB reduz mortes nas pessoas que vivem com VIH

Ankur Gupta-Wright orador do CROI 2018. Fotografia de Liz Highleyman.

O rastreio de tuberculose (TB) e intensificação do seguimento de casos de TB em pessoas que iniciam a terapêutica antirretroviral (TAR) e o rastreio com base na urina em pacientes internados com VIH tem o potencial de reduzir significativamente as mortes e melhorar as taxas do tratamento para a TB em pessoas com VIH, segundo os resultados de dois grandes estudos.

O estudo XPRES no Botswana tratou-se de uma revisão retrospetiva da implementação gradual do teste Xpert MTB/RIF, substituindo o exame microscópico no diagnóstico da TB, porém os investigadores concluíram que uma pacote de medidas para reforçar a deteção de casos fez a diferença.

O estudo comparava três intervenções ao longo do tempo, enquanto o teste Xpert MTB/RIF foi ficando disponível: a descoberta de casos padrão; a descoberta de casos padrão reforçada (com funcionários adicionais e rastreamento intensificado para pacientes que falharam as consultas); e a descoberta de casos padrão e o uso do Xpert MTB/RIF em vez do exame microscópico.

A mortalidade aos seis meses (o objetivo primário) foi reduzida em ambas as fases reforçadas, mas só houve uma redução estatisticamente significativa na terceira fase. Os investigadores procederam a uma análise adicional da mortalidade aos 12 meses. Esta demonstrou uma redução significativa do risco de morte quer durante a segunda fase (HR ajustada 0.72) e na terceira fase (0,76), com nenhuma diferença significativa entre ambas.

Os investigadores concluíram que o que fez a maior diferença foram os recursos humanos e não o tipo de teste de diagnóstico a ser utilizado, o que sugere que apesar da  rapidez e sensibilidade do diagnóstico poderem fazer a diferença a curto prazo, as ações dos técnicos de saúde pata identificar a TB e melhorar a retenção nos cuidados de saúde são importantes.

O segundo estudo, apelidado de STAMP, foi conduzido na África do Sul e no Maláui. Este confirmou que os testes de lipoarabinomannan (LAM) de urina melhoraram o diagnóstico de TB e o tratamento, reduzindo a mortalidade em pessoa sob TAR que tinham sido admitidas no hospital.

A TB ativa em pessoas com doença avançada pelo VIH pode ser um desafio para o diagnóstico, requerendo frequentemente cultura de TB. O teste de urina para o TB-LAM tem o potencial de acelerar o diagnóstico de TB e o seu uso demonstrou a redução dom risco de morte dos pacientes hospitalizados com contagem de células CD4 inferiores a 100 cél./mm3. O que não se sabia era se o teste LAM ofereceria valor adicional em contextos onde o teste Xpert MTB/RIF está disponível.

O estudo distribui aleatoriamente pessoas com VIH admitidas no hospital quer para o diagnóstico padrão (análise de expetoração pela Xpert MTB/RIF) quer para o braço da intervenção (análise de expetoração pela Xpert MTB/RIF e teste de urina pela TB-LAM e Xpert MTB/RIF).

A mortalidade geral aos 56 dias (o objetivo primário) foi de 21.1% no grupo de diagnóstico padrão e 18.3% no grupo da intervenção, embora a diferença não tenha significado estatístico (p = 0.07). Foram observadas reduções estatisticamente significativas na mortalidade me pessoas cujas contagens de células CD4 eram inferiores a 100 cél./mm3, em pessoas cuja hemoglobina inicial era inferior a 8g/dl e pessoas com suspeita de TB na admissão.

Os participantes no grupo de intervenção tinham maiores probabilidades de serem diagnosticados e tratados para a TB.

Os investigadores concluíram que o resultados do estudo suportam um uso mais alargado dos testes para a TB baseados na urina para todos os pacientes internados com VIH.

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Tradução disponibilizada por:

GAT – Grupo de Ativistas em Tratamentos

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