Для исцеления возможно понадобится многокомпонентное лечение: делегаты конференции узнали на рабочей встрече

Gus Cairns
Published: 04 March 2014

Делегаты на рабочей встрече по исследованиям  методов исцеления ВИЧ, проведенной  в преддверии XXI Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (КРОИ 2014) в Бостоне, возможно почувствовали себя менее уверенными, чем несколько месяцев назад, когда на Конференции Интернационального сообщества по ВИЧ/СПИД, проходившей в Куала Лумпур, прозвучали данные о двух дополнительных случаях, которые присоединились к списку Тимоти Рэй Браун (Timothy Ray Brown)– человека, вылечившегося от ВИЧ, при использовании методики трансплантации костного мозга.   

Надежды были утрачены, когда в декабре прошлого года было объявлено о рецидиве ВИЧ-инфекции у так-называемых "Бостонских пациентов”, чья вирусная нагрузка оставалась неопределяемой на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения. Подробности по этому поводу будут представлены на конференции в четверг 6 марта. Проблема в том, чтобы выяснить, откуда возник рецидив заболевания, почему для этого потребовалось так много времени, и как мы может контролировать или даже полностью избавиться от остаточных крошечных резервуаров инфекции.     

Пол Сато (Paul Sato), представитель Комитета исследований в сфере ВИЧ/СПИД Национального Института Здравоохранения США, финансирующего исследования в области поиска методов излечения, заявил на симпозиуме, что в свете разочаровывающих результатов "Бостонских пациентов", разворачивание любых исследований в области схожих методик и стратегий по элиминации ВИЧ будут задержано и сфокусировано на исследованиях,  изучающих основополагающие клеточно-молекулярные механизмы латентности и персистенции ВИЧ.

Где скрывается ВИЧ?

Где в организме Бостонских пациентов скрывался ВИЧ? Исследователь в области методик исцеления от ВИЧ Доктор Стивен Дикс (Steven Deeks) в декабре прошлого года прокомментировал, что для возобновления инфекции после прекращения антиретровирусной терапии (АРТ) достаточно "...только одного вируса в одной клетке...". И его очень трудно найти.  Лечащий врач Бостонских пациентов - доктор Тимоту Хенрич (Timothy Henrich) – сказал на симпозиуме, что даже сверхчувствительные тесты не в состоянии определить единичные инфицированные клетки в организме. Возможно, что нам потребуются другие подходы для принятия решения об оправданности риска прерывания терапии с той целью, чтобы убедиться, что методы очищения резервуаров латентного ВИЧ на самом деле работают.    

Доктор Мария Бузон (Maria Buzon) из Института Рагон (Ragon Institute), расположенного недалеко от Бостона, сказала на симпозиуме, что скрывающиеся резервуары ВИЧ в организме Бостонских пациентов, возможно локализовались в так называемых  клетках-предшественниках Т-лимфоцитов памяти – пуле персистирующих длительно-живущих и самовоспроизводящихся иммунных клеток, открытых только в 2011 году, и которые составляют только 1-2% клеточной популяции Т-лимфоцитов организма, но которые могут быть диспропорционально инфицированы ВИЧ. Это в особенности относится к пациентам, начинающим терапию вскоре после инфицирования или лицам, подвергающимся методам лечения, направленным на очищение скрывающихся резервуаров ВИЧ. Обычно общая доля инфицированных иммунных клеток у таких пациентов в 10 раз меньше, хотя пропорция клеток-предшественников Т-лимфоцитов памяти у них может быть намного больше – вместо 1 %, состаяляя обычно до 1/3 всех Т-лимфоцитов. 

На симпозиуме по методам исцеления ВИЧ-инфекции в Куала Лумпур, д-р Бузон сказала, что "...Т-лимфоциты памяти трудно "выводить" из латентного состояния существующими методами иммунной терапии..."

В Бостоне она заявила о результатах исследования, о которых было объявлено датскими учёными в прошлом году, и которые показали, что предшественники Т-лимфоцитов памяти у меньшинства пациентов (4 из 19) реагируют на препарат под названием панобиностат (panobinostat). Применение панобиностата и других избирательных иммуномодуляторов направлено на стимуляцию неактивных инфицированных иммунных клеток, в итоге, они начинают продуцировать новые вирусные частицы, что приводит либо к разрушению самих клеток, либо распознаванию их иммунной системой, которая уничтожает поврежденные клетки.    

В экспериментах с панобиностатом, не смотря на то, что использование препарата и приводило к снижению общего числа инфицированных латентных клеток иммунологической памяти, в большинстве случаев, доля Т-лимфоцитов памяти возрастала, по причине того, что препарат не оказывал ожидаемого влияние на этот класс клеток. Однако среди 4 пациентов, по-видимому, одновременно наблюдалось и устойчивое снижение числа ВИЧ-инфицированных Т-лимфоцитов памяти.  Необходимо выяснить причину, по которой пациенты реагируют на лечение по-разному, а также найти препараты, которые будет избирательно стимулировать предшественники Т-лимфоцитов памяти. 

Множество различных подходов

Ромас Гелезиунас (представитель компании Гилеард) сказал на симпозиуме, что опыт Бостонских пациентов, так же как и опыт применения препаратов по очищению ВИЧ-резервуаров, как например, панобиностат, который выманивает ВИЧ из прикрытия, показывает, что этих методов в отдельности недостаточно для того, чтобы выдворить вирус из системы или добиться клинико-лабораторной ремиссии (так называемого длительного контроля над ВИЧ без необходимости использования лекарственных препаратов). Эти методы должны применяться в сочетании либо с методами целенаправленной доставки препаратов в клетки-мишени (чтобы уничтожать), или в сочетании с терапевтическими вакцинами, чтобы активно охранять организм и избирательно воздействовать на оставшиеся ВИЧ-инфицированные клетки (сдерживать).

Он также говорил о некоторых направлениях исследований, которые преследуются Гилеард и другими компаниями.

Первым из этих подходов является применение усовершенствованного препарата по очищению клеток-резервуаров ВИЧ под названием ромидепсин. Как и другие препараты из группы ингибиторов деацетилаз гистонов (HDAC), он работает по принципу освобождения клеток иммунитета от фермента, ингибирующего активизацию генов, однако он отличается от других препаратов другим механизмом действия и возможностью достигать более длительной стимуляции активности клеток – 48 часов или более, в сравнении с 6 часами активизации клеток при использовании панобиностата. Этим иммунитету предоставляется более длительный период времени, в течение которого он может выявить активизированные продуцирующие ВИЧ клетки и уничтожить их, но это может привести и к токсического эффекту, как и другие ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC), ромидепсин используется в качестве противоопухолевой терапии, и может вызывать кратковременную панцитопению (угнетение кроветворения), хотя дозировка, используемая при ВИЧ-инфекции, ниже, чем при лечения раковых опухолей.  

Возможно потребуется применение терапевтической вакцины для поддержания контроля над ВИЧ-инфекцией посредством воздействия на оставшиеся инфицированные клетки в момент их активизации, но доктор Гелезиунас пояснил, что такие вакцины не проявляют эффективность изолированно от других методов лечения.      Причина этому в том, что вызываемый ими иммунный ответ очень слабый и запоздалый.  ВИЧ к этому времени обычно уже приспосабливается к иммунному ответу организма.

"Однако, результаты исследования прошлого года, о которых было доложено на Конференции по вакцине против ВИЧ 2014, все еще волнуют, – сказал д-р Гелезиунас, – в особенности в отношении  вакцины на основе трансформированного цитомегаловируса (ЦМВ), применяемой на обезьянах. И не только по той причине, что вакцина проявляет способность достигнуть клинико-лабораторной ремиссии у 50% обезьян (хотя все еще не ясно, почему у других 50% не отмечалось такого эффекта), но также по той причине, что вакцина приводит к широкому и продолжительному иммунологическому ответу, который до этого еще не наблюдался."

Новые эксперименты на обезьянах нацелены на изучение применения вакцин на основе ЦМВ в качестве терапевтических, а не профилактических вакцин, т.е. применяемых после инфицирования обезьян вирусом, схожим с ВИЧ, чтобы проследить – сможет ли вакцина сдержать "зрелую" инфекцию. Необходимо провести тестирование безопасности этой вакцины, так как, не смотря на то, что для ее продукции используется безвредный вирус, последний может вызывать пожизненную инфекцию. 

Другой причиной неэффективности терапевтических вакцин может быть и то, что стимулируемые ими клетки не могут проникнуть в те зоны лимфатических узлов, где ВИЧ-инфицированные лимфоциты дифференцируются и созревают.  

По этой причине, наряду с эффектом стимуляции Т-лимфоцитарного клеточного иммунного ответа против ВИЧ, терапевтические вакцины возможно должны обладать и стимулирующим эффектом на выработку антител (гуморальный компонент иммунного ответа). Д-р Гелезиунас рассказал об интересном наборе экспериментов, изучающих действие антитела под названием PGT121, который является нейтрализующим антителом с наиболее широким спектром действия, наблюдаемого до настоящего времени (предотвращающего репликацию 98% субтипов ВИЧ). В одном из экспериментов при его введении у 21 обезьян была временно достигнута неопределяемая вирусная нагрузка, а у трех из них (с очень низким исходным уровнем вирусной нагрузки) до сих пор не наблюдается рецидива, что схоже с клинико-лабораторной ремиссией (исцелением).       

Не понятно, почему введение антитела, которое остается в системе только на протяжении 2-3 недель, приводит к долгосрочному эффекту. 

Это может быть вызвано отчасти тем, что антитела стимулирует другой вид иммунного ответа, называемого антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ). По этому пути, они запускают другие механизмы иммунного ответа, отличающиеся от клеточного иммунитета.

Слабость большинства вакцин в том, что они запускают иммунный ответ к вирусным белкам (так называемым эпитопам), которые несут на себе антигенпредставляющие клетки, многие их которых обладают ограниченной способностью осуществлять такую функцию, и к чему вирус легко адаптируется. Открыт новый класс так называемых биспецифических антител, которые связываются с поверхностными белками вируса, затем напрямую передают информацию иммунным клеткам СD8, стимулируя их, что теоретически должно привести к более быстрому и развёрнутому иммунному ответу.  

Также изучаются и другие механизмы ускоренного иммунного ответа. Для достижения одного из них используются агонисты Toll-подобных рецепторов (TLR), которые направлены на включение более мощного иммунного ответа не за счет Т-лимфоцитов, а дендритных клеток, которые переносят ВИЧ с поверхности слизистой в кровеносное русло. Это, в свою очередь, запускает цепную реакцию активизации иммунных клеток. Компания Гилеард проводит исследование агониста Toll-подобных рецепторов (TLR) под кодовым названием GS9620 для орального использования среди ВИЧ-негативных волонтеров.

Наконец, существует специфический рецептор программируемой клеточной смерти -1, который запускает механизм "отключения" иммунных клеток, вследствие чего они становятся неактивными и невидимыми для иммунной системы. Антитела, блокирующие этот рецептор, при правильной дозировке могут приводить к потере способности ВИЧ-инфицированных клеток переходить в неактивную фазу и становиться недостижимыми "резервуарами" латентной ВИЧ-инфекции.

На симпозиуме методов исцеления ВИЧ-инфекции прозвучала критика того, что исследования в направлении некоторых из этих подходов осуществляются недостаточно быстро. Исследование методик исцеления все же является трудным процессом, так как ценой за неуспех является по меньшей мере "ре-инфицирование” резервуаров, переход медленно-прогрессирующей инфекции в быстропротекающее заболевание, а вмешательство в иммунную систему может иметь неожиданные и нежелательные последствия. Выглядит, что исцеление может потребовать комплексного и многоступенчатого подхода, особенно, для пациентов с хронической инфекцией, поэтому проводятся одновременные испытания большого числа различных вариантов.        

Перевод: Станислав Казикин

Community Consensus Statement on Access to HIV Treatment and its Use for Prevention

Together, we can make it happen

We can end HIV soon if people have equal access to HIV drugs as treatment and as PrEP, and have free choice over whether to take them.

Launched today, the Community Consensus Statement is a basic set of principles aimed at making sure that happens.

The Community Consensus Statement is a joint initiative of AVAC, EATG, MSMGF, GNP+, HIV i-Base, the International HIV/AIDS Alliance, ITPC and NAM/aidsmap
close

This content was checked for accuracy at the time it was written. It may have been superseded by more recent developments. NAM recommends checking whether this is the most current information when making decisions that may affect your health.

NAM’s information is intended to support, rather than replace, consultation with a healthcare professional. Talk to your doctor or another member of your healthcare team for advice tailored to your situation.